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　　凯发国际娱乐官网入口网址ღ✿★，标把药物ღ✿★，凯发K8官网ღ✿★，k8凯发ღ✿★，人体就像是一台精密的仪器ღ✿★，任何一个零件出现问题ღ✿★，都有可能带来意想不到的麻烦ღ✿★。蛋白质就是其中一类最为重要的“零件”ღ✿★。很多疾病是由细胞内某种蛋白质表达失衡ღ✿★，特别是某种蛋白质过多表达引起的ღ✿★。科学家想到ღ✿★：如果消灭掉这些不该出现的“坏”蛋白质ღ✿★，疾病不就迎刃而解了吗？于是ღ✿★，靶向蛋白降解技术应运而生ღ✿★，作为一颗冉冉升起的“新星”广受关注ღ✿★。

　　近日ღ✿★，复旦大学生命科学学院教授鲁伯埙ღ✿★、丁澦受国际学术期刊《细胞》邀请撰写文章ღ✿★，系统介绍了靶向蛋白降解技术的发展现状ღ✿★。靶向蛋白降解技术是如何清除“坏”蛋白质的？可用于治疗哪些疾病？该技术具有哪些优势和局限？科技日报记者就此采访了两位教授ღ✿★。

　　人体其实也具备“自清洁”功能ღ✿★，细胞里存在能够降解“垃圾”的“垃圾站”ღ✿★，可及时清除老旧的或受损的细胞器ღ✿★、蛋白质和入侵病原微生物等ღ✿★，让身体得以健康运转ღ✿★。然而ღ✿★，当“垃圾站”不能高效工作时ღ✿★，“自清洁”链条被打断ღ✿★，人们就会生病ღ✿★。

　　鲁伯埙介绍ღ✿★，靶向蛋白降解技术利用人体细胞内天然存在的两大蛋白质降解系统ღ✿★，对导致疾病的关键蛋白质（以下简称“致病蛋白”）进行降解和回收ღ✿★，从而达到治病目的饭岛爱ღ✿★。这项技术采用“借刀”清除致病蛋白的方式ღ✿★，将致病蛋白精准“运”到细胞内的“垃圾站”ღ✿★，由人体自身的蛋白质降解系统消灭ღ✿★。

　　人体两大蛋白质降解系统分别是泛素-蛋白酶体系统和溶酶体降解系统凯发线上ღ✿★。基于这两个降解系统ღ✿★，靶向蛋白降解技术衍生了两类技术路径ღ✿★。

　　基于泛素-蛋白酶体系统ღ✿★，靶向蛋白降解药物化身为“垃圾分拣员”ღ✿★，主要工作是给致病蛋白“贴标签”ღ✿★。泛素是人体内的一种小蛋白质ღ✿★，其主要作用是标记将要分解的蛋白质ღ✿★。在药物帮助下ღ✿★，一连串的泛素连接到致病蛋白上凯发线上ღ✿★，该蛋白质就被贴上了泛素化标签ღ✿★，随后会被运到负责降解蛋白质的细胞器——蛋白酶体内进行分解ღ✿★。

　　与泛素-蛋白酶体系统主要降解可溶性ღ✿★、短寿命的单体蛋白质不同饭岛爱ღ✿★，溶酶体降解系统主要降解长寿命蛋白质ღ✿★、蛋白质聚集体ღ✿★、入侵的细菌和病毒以及受损的细胞器等ღ✿★，是相对较大的“垃圾站”ღ✿★。基于溶酶体降解系统ღ✿★，靶向蛋白降解药物像是一辆垃圾车饭岛爱ღ✿★，将致病蛋白打包装好ღ✿★，运送到溶酶体“垃圾站”进行分解ღ✿★。

　　“这两种路径还各有不同的技术分支ღ✿★，近年来相关研究都开展得如火如荼ღ✿★。”鲁伯埙告诉记者ღ✿★，基于泛素-蛋白酶体系统的靶向蛋白降解技术饭岛爱ღ✿★，主要包括蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）技术和分子胶技术等ღ✿★；基于溶酶体降解系统的靶向蛋白降解技术ღ✿★，主要包括溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）技术ღ✿★、自噬靶向嵌合体（AUTACs）技术ღ✿★、自噬绑定化合物（ATTECs）技术等ღ✿★。

　　“理论上ღ✿★，任何因细胞内致病蛋白过多导致的疾病ღ✿★，包括且不限于肿瘤ღ✿★、神经退行性疾病和自身免疫性疾病等凯发线上ღ✿★，都可以利用靶向蛋白降解技术开发针对性药物ღ✿★。”丁澦介绍ღ✿★。

　　当前ღ✿★，靶向蛋白降解技术在肿瘤治疗领域的应用最为广泛ღ✿★，研究人员开发了雄激素受体ღ✿★、雌激素受体ღ✿★、布鲁顿酪氨酸激酶等“热点”靶点ღ✿★，可针对淋巴瘤凯发线上ღ✿★、前列腺癌ღ✿★、乳腺癌ღ✿★、肺癌等进行治疗饭岛爱ღ✿★。此外ღ✿★，针对阿尔茨海默病ღ✿★、帕金森病等神经退行性疾病ღ✿★，以及特应性皮炎等炎症性疾病ღ✿★，研究人员也已开发出相对成熟的靶点ღ✿★。

　　一是作用靶点丰富ღ✿★。与传统小分子药物相比ღ✿★，靶向蛋白降解技术的独特原理使其靶点蛋白限制更少ღ✿★，可用于传统靶向药物难以作用的“不可成药”靶点蛋白ღ✿★，如转录因子ღ✿★、支架蛋白等ღ✿★。

　　二是作用速度更快ღ✿★。靶向蛋白降解技术通常可以在几分钟到几小时内快速耗尽致病蛋白ღ✿★，而基因编辑等基于“操纵”RNA或DNA的方法往往需要几天或几周ღ✿★。

　　三是特异性和选择性更好ღ✿★。基于致病蛋白与正常蛋白质在空间结构上的差异ღ✿★，靶向蛋白降解技术可以有选择性地降解致病蛋白ღ✿★，而不影响正常蛋白质的功能ღ✿★。

　　四是突破耐药性ღ✿★。很多致病蛋白是酶ღ✿★，传统抑制剂药物只能结合酶的活性中心ღ✿★，以达到降低酶活性ღ✿★、限制酶功能的作用ღ✿★。而靶向蛋白降解药物理论上可结合酶的任何位置ღ✿★，或对传统抑制剂药物耐药的患者仍然有效ღ✿★。

　　五是患者用药方便ღ✿★，具有更好的依从性ღ✿★。抗体等大分子药物通常为注射制剂ღ✿★，只能低温保存和运输凯发线上ღ✿★。而靶向蛋白降解药物多为小分子化合物ღ✿★，更易开发为口服药片ღ✿★，且能够常温存储运输凯发线上ღ✿★。

　　“全球范围内ღ✿★，基于分子胶技术的靶向蛋白降解药物已取得商业和社会效益双丰收ღ✿★，例如来那度胺给多发性骨髓瘤患者带来福音的同时ღ✿★，其年销售额已超100亿美元ღ✿★。虽然迄今尚未有基于PROTACs技术的药物正式获批上市ღ✿★，但已有不少候选药物进入临床试验阶段ღ✿★，特别是有多项确证治疗作用的临床三期试验开展ღ✿★，期待近期会有第一个PROTACs药物获批上市ღ✿★。”丁澦说ღ✿★。

　　“虽然优势众多ღ✿★、前景广阔ღ✿★，但作为新兴技术ღ✿★，靶向蛋白降解技术现阶段仍面临几个“坎”ღ✿★。”鲁伯埙表示ღ✿★，不同技术所面临的挑战也不尽相同ღ✿★。总体来讲ღ✿★，在临床方面ღ✿★，口服药物的成药性还有待提高ღ✿★，可能带来新的耐药性和副作用等问题ღ✿★，需进一步研究解决ღ✿★；在基础研究方面ღ✿★，理性设计方法需逐步建立ღ✿★，具体的降解机制也需进一步解构ღ✿★。

　　丁澦指出ღ✿★，相对于生物大分子药物ღ✿★，靶向蛋白降解药物与蛋白质的接触表面积非常小ღ✿★，因此ღ✿★，如何提高降解效率和特异性ღ✿★、降低脱靶效应ღ✿★，是当前研究中需要解决的关键问题ღ✿★。此外ღ✿★，相关技术的临床转化也面临诸多挑战ღ✿★，包括药物的稳定性ღ✿★、药代动力学性质以及长期使用的潜在毒性等ღ✿★，都需进一步验证ღ✿★。

　　未来靶向蛋白降解技术应如何迈过这些“坎”ღ✿★，又有哪些发展方向？在鲁伯埙看来ღ✿★，应深耕基础研究ღ✿★，进一步摸清降解机制ღ✿★，发展更多原创技术ღ✿★，同时ღ✿★，研究人员还要学会驾驭人工智能工具ღ✿★。今年诺贝尔奖获得者大卫·贝克与前年诺贝尔奖获得者卡罗琳·贝尔托齐合作发表的最新论文中ღ✿★，进一步利用人工智能设计出非天然蛋白质以实现膜蛋白等的靶向降解ღ✿★。“人工智能等新兴技术或将颠覆传统药物研发模式ღ✿★，而这一天越来越近了ღ✿★。”丁澦说ღ✿★。

　　面向未来ღ✿★，丁澦更关注多学科技术的融合及基础研究与临床研究的互动ღ✿★。此外ღ✿★，“单打独斗”的单一治疗模式已渐行渐远ღ✿★，今后药物和疗法联用的“组合拳”将愈发受到重视凯发线上ღ✿★。丁澦认为ღ✿★，未来应重视探索靶向蛋白降解技术与免疫疗法ღ✿★、基因疗法等治疗手段的联合应用ღ✿★，从而进一步提高疗效ღ✿★。

　　人体就像是一台精密的仪器ღ✿★，任何一个零件出现问题ღ✿★，都有可能带来意想不到的麻烦ღ✿★。蛋白质就是其中一类最为重要的“零件”ღ✿★。很多疾病是由细胞内某种蛋白质表达失衡ღ✿★，特别是某种蛋白质过多表达引起的ღ✿★。科学家想到ღ✿★：如果消灭掉这些不该出现的“坏”蛋白质ღ✿★，疾病不就迎刃而解了吗？于是ღ✿★，靶向蛋白降解技术应运而生ღ✿★，作为一颗冉冉升起的“新星”广受关注ღ✿★。