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　　共价抑制剂是一类能够与靶蛋白中的亲核性氨基酸残基形成共价键的小分子化合物凯发k8娱乐官网ღ★ღ◈，已被成功应用于多种疾病靶点的治疗ღ★ღ◈。目前共价抑制剂的通量筛选方法主要依赖于商业化的共价片段库以及基于活性的蛋白质组学分析（ABPP）技术台湾18成人凯发k8娱乐官网ღ★ღ◈。

　　DEL技术具有高通量ღ★ღ◈、低成本ღ★ღ◈、样品需求量少台湾18成人ღ★ღ◈、筛选效率高等特点台湾18成人凯发k8娱乐官网ღ★ღ◈，逐渐发展成为药物筛选领域的常用筛选技术台湾18成人ღ★ღ◈。然而ღ★ღ◈，利用DEL筛选得到的通常是与靶标具有结合力的可逆分子ღ★ღ◈，需进一步验证其是否具有调控蛋白生物活性的功能ღ★ღ◈。

　　研究人员以SARS-CoV-2非结构蛋白为筛选目标ღ★ღ◈，通过对系列非结构蛋白的结构分析ღ★ღ◈，最终选择以具有重要功能的SARS-CoV-2 Nsp3（PLpro）ღ★ღ◈、Nsp5（3CLpro）以及Nsp7/8/12复合物为靶标进行筛选验证ღ★ღ◈。

　　研究团队选择性地鉴定出了与催化位点相结合的共价抑制剂ღ★ღ◈，并实验验证了苗头化合物与靶标半胱氨酸反应位点和结合模式ღ★ღ◈。值得一提的是ღ★ღ◈，科研人员首次报道了SARS-CoV-2 PLpro底物结合口袋外的别构位点ღ★ღ◈，并通过相似库分析建立IC50值与标准化的富集度之间的关联凯发k8娱乐官网凯发k8娱乐官网ღ★ღ◈，实现对不同结构的活性预测凯发k8娱乐官网ღ★ღ◈。

　　对于SARS-CoV-2 3CLpro靶点ღ★ღ◈，研究人员先通过共价对接手段台湾18成人ღ★ღ◈，引入构象限制实现精准的对接分析ღ★ღ◈，后续解析的蛋白-配体复合物晶体结构确证了该方法的适用性台湾18成人ღ★ღ◈。随后ღ★ღ◈，研究人员针对Nsp7/8/12同样进行凝胶电泳共价分析ღ★ღ◈，并揭示了潜在共价结合位点ღ★ღ◈。